Rối loạn chuyển hoá thiếu hụt citrin

Bệnh lý di truyền đơn gen là một trong những nỗi lo của nhiều cặp vợ chồng. Rất nhiều trường hợp vợ chồng khoẻ mạnh, nhưng khi sinh con ra đều mắc bệnh. Đó chính là những trường hợp hai vợ chồng cùng mang gen bệnh lý di truyền. Nhiều cặp vợ chồng không hề biết mình mang bệnh. Đó là lý do vì sao có nhiều trường hợp thai kì gặp bất thường. Rối loạn chuyển hoá thiếu hụt citrin là một trong những bệnh lặn đơn gen phổ biến ở Việt Nam. Dưới đây là những thông tin quan trọng về bệnh rối loạn di truyền này.

Ngày 09/10/2023: Thông báo về thủ tục gia hạn lưu phôi

Ngày 30/05/2023: Nguyên nhân dẫn đến vô sinh hiếm muộn là gì?

Ngày 09/03/2023: Lạc nội mạc tử cung có gây hiếm muộn hay không?

Ngày 27/07/2023: Giãn tĩnh mạch thừng tinh nên làm gì?

Ngày 07/07/2023: Tụ dịch màng nuôi nên làm gì?

Ngày 09/10/2023: Bệnh lý di truyền đơn gen là gì?

1. Rối loạn chuyển hoá thiếu hụt citrin là gì?

Rối loạn chuyển hoá thiếu hụt citrin là gì?

Citrin – protein vận chuyển Aspartate-Glutamate (Aspartate Glutamate Carrier), đóng vai trò thiết yếu trong quá trình tổng hợp ure và kênh vận chuyển aspartate-malate (aspartate-malate shuttle-MA shuttle). Citrin chủ yếu biểu hiện ở gan là cơ quan đóng vai trò chuyển hóa nhiều chất khác nhau. Sự thiếu hụt Citrin ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp protein, tái tạo glucose và sinh tổng hợp nucleotit.

Rối loạn chuyển hoá thiếu hụt men citrin là bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể (NST) thường do đột biến gen SLC25A13 nằm trên cánh dài NST số 7 quy định, gây thiếu argininosuccinate synthetase (ASS) của chu trình urê dẫn tới nhiều rối loạn chuyển hoá trong cơ thể.

Ở khu vực Đông Á, tần suất người mang gen bệnh trong các quần thể không đồng đều: ở Nhật Bản: 1/65; Trung Quốc: 1/63; Hàn Quốc: 1/108. Hiện chưa có nghiên cứu nào về tần suất người mang gen bệnh tại Việt Nam.

Nguyên nhân gây thiếu hụt citrin

Biểu hiện lâm sàng

Thiếu hụt Citrin được chia thành hai thể lâm sàng dựa vào độ tuổi khởi phát:

• Viêm gan ứ mật ở sơ sinh (Neonatal intrahepatic cholestatic hepatitis caused by citrin deficiency – NICCD)
• Tăng citrullin typ II khởi phát ở tuổi trưởng thành (Adult-onset type II Citrullinemia – CTLN2).

NICCD xuất hiện ở trẻ sơ sinh với vàng da kéo dài, rối loạn chức năng gan với viêm mật, viêm gan. Từ 0-6 tháng tuổi: axit amin tăng cao bao gồm citrullin, threonin, methionin, tyrosin, phenylalanine, arginin; bilirubin, tăng axit mật tổng số (Total bile axit-TBA), tăng α – fetoprotein; galactosemia; hypoproteinemia; hypoglycemia.

CTLN2 khởi phát một cách đột ngột ở tuổi trưởng thành. Xuất hiện các triệu chứng thần kinh bao gồm:

• Mất phương hướng,
• Tập tính bất thường: gây gổ, cáu bẳn, tăng động, hôn mê,
• Có thể tử vong do hôn mê não.
• Thích ăn thực phẩm giàu protein, không thích ăn thực phẩm giàu cacbonhydrat. Cơ thể mảnh khảnh, rối loạn chức năng gan: viêm gan, viêm mật. Tăng citrullin, amoniac máu, PSTI (Pancreatic secretory trypsin inhibitor).

Cơ chế di truyền

Thiếu hụt Citrin là bệnh di truyền lặn trên NST thường. Do đó, tỷ lệ mắc bệnh là như nhau ở cả hai giới nam và nữ. Bố và mẹ là mang gen dị hợp tử với một đột biến, nguy cơ trong một lần sinh như sau:

• 50% số con là người lành mang gen bệnh.
• 25% số con là người hoàn toàn khỏe mạnh không mang gen bệnh
• 25% số con mắc bệnh thiếu hụt Citrin.

2. Phương pháp chẩn đoán thiếu hụt citrin

Chẩn đoán xác định:

• Triệu chứng lâm sàng
• Xét nghiệm gen SLC25A13

Phương pháp xét nghiệm:

Phân tích 4 đột biến trên gen SLC25A13.

• Tách chiết ADN.
• Kĩ thuật PCR: Để xác định đột biến trên gen SLC25A13, ADN genome của mỗi bệnh nhân được dùng làm khuôn cho phản ứng PCR nhờ các cặp mồi đặc hiệu đã được thiết kế sẵn.
• PCR-RFLP: Dựa vào vị trí nhận biết của enzyme giới hạn, sản phẩm PCR của đột biến số I, X, XIX sẽ được cắt enzyme ở điều kiện thích hợp: đột biến số I, số X lần lượt được nhận biết bằng cắt enzyme.
• Điện di: Sản phẩm PCR của đột biến số III và sản phẩm cắt enzyme của các đột biến còn lại được điện di trên thạch agarose 2% để nhận biết kích thước.

3. Phương pháp điều trị đối với bệnh nhân thiếu hụt citrin

Do là bệnh di truyền, các phương pháp điều trị NICCD chủ yếu là điều trị triệu chứng, kiểm soát amoniac máu và phòng ngừa bùng phát CTLN2. Bệnh có tiên lượng tốt nếu được theo dõi và điều trị đúng. Bệnh nhân chỉ cần ghép gan khi suy gan mất bù và không đáp ứng với điều trị nội khoa.

Nguyên tắc điều trị NICCD

* Hạn chế carbonhydrat

Giảm carbonhydrat trong chế độ ăn, hạn chế đồ ăn ngọt và các dịch truyền chứa đường. Năng lượng do carbonhydrat cung cấp chỉ chiếm khoảng 35 ± 5% tổng năng lượng cung cấp (bình thường 55± 3%) giàu lipid 45 ± 4% (bình thường 29± 2%) và protit 20 ± 3% (bình thường 14± 2%).

Bổ sung thêm các thức ăn có nguồn gốc đậu, đỗ để cung cấp thêm aspartat/asparagine bù trừ cho sự thiếu hụt aspartat. Tăng cường protein và lipid trong khẩu phần để đảm bảo nhu cầu tăng trưởng.

Khẩu phần ăn của trẻ thay đổi theo tuổi và cân nặng, cần được thiết kế bởi các bác sĩ chuyên khoa dinh dưỡng.

* Các thuốc điều trị hỗ trợ

• Bổ sung Arginin, Asparagine
• Một thuốc cần dùng với mục đích làm giảm NH3 như lactulose, sodium benzoate, sodium pyruvate, sodium citrat, phenylacetate.
• Vitamin E, AD của các bệnh nhân NICCD thấp hơn bình thường nên cần cung cấp các vitamin này cho các bệnh nhân NICCD và CTLN2.

*  Trẻ NICCD cần tránh những thực phẩm và thuốc gì

Tránh ăn các thức ăn nhiều carbonhydrat và rượu, không dùng các thuốc có tính oxy hóa mạnh vì sẽ làm tăng tỷ số NADH/ NAD⁺.

* Trẻ NICCD cần lưu ý gì khi can thiệp y khoa

Trước các can thiệp phẫu thuật, thủ thuật hoặc sử dụng bất cứ thuốc gì, xin vui lòng báo với bác sĩ điều trị về tình trạng bệnh NICCD của bé hoặc tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa biết rõ về tình trạng bệnh của con bạn.

* Khi nào trẻ NICCD cần ghép gan

Nếu được phát hiện và điều trị đúng, đa số trẻ NICCD có tiên lượng tốt.

Ghép gan là phương pháp điều trị chỉ cần áp dụng cho các trẻ NICCD tới muộn đã có biến chứng bệnh gan giai đoạn cuối không đáp ứng với điều trị nội khoa hoặc cơn suy gan tối cấp ở người trưởng thành ( thể bệnh CTLN2).

* Liệu pháp gen trị liệu

Trong tương lai, liệu pháp điều trị bằng gen có thể sẽ là một trong những phương pháp điều trị hiệu quả cho các trường hợp CTLN2 hoặc NICCD nặng.

Theo dõi bệnh nhân NICCD

Các bệnh nhân mang đột biến gen SLC25A13 cần được theo dõi suốt đời nhằm phát hiện sớm, điều trị kịp thời các cơn bùng phát CTLN2 ở tuổi trưởng thành. Việc chẩn đoán xác định đột biến SLC25A13 không chỉ có ý nghĩa chẩn đoán xác định nguyên nhân gây bệnh, điều trị kịp thời cứu sống bệnh nhân mà còn có ý nghĩa quản lý, tư vấn di truyền.

Tất cả các thành viên trong gia đình có bệnh nhân NICCD cần được tầm soát, theo dõi và tư vấn di truyền. Tại Viện Mô phôi, chúng tôi có thực hiện tầm soát bệnh lý di truyền lặn, trong đó có thiếu hụt citrin. Thụ tinh trong ống nghiệm kết hợp phân tích di truyền trước chuyên phôi là lựa chọn hiệu quả. Đặc biệt trong trường hợp hai vợ chồng cùng mang gen bệnh này.